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Stratégies thérapeutiques en périnatalité
Le diagnostic et le traitement de nombreuses maladies au cours de la grossesse restent difficiles en raison du manque d’études systématiques sur les conséquences pour le développement fœtal. Dans ce contexte, le défi est de maitriser la distribution des molécules actives (petites molécules ou biomolécules) entre les 3 compartiments : la mère, le placenta et le fœtus ou de proposer des stratégies thérapeutiques alternatives à l’utilisation de médicaments. Notre équipe développe des stratégies thérapeutiques innovantes pour les pathologies de la femme enceinte, particulièrement la prééclampsie, selon deux approches : 1) la formulation de liposomes pour cibler le placenta humain et 2) la mise au point d’une stratégie d’aphérèse plasmatique.
1-Développer une plateforme de nanovecteurs dédiés au traitement des différentes maladies de la femme enceinte impliquant le placenta.
La nanomédecine est un concept de délivrance de molécules actives basée sur des nanovecteurs non toxiques, biocompatibles et biodégradables qui les transportent jusqu’à leur cible en modifiant avantageusement leur biodistribution, en augmentant leur efficacité tout en diminuant leurs effets secondaires. Parmi les nanoobjets, le développement de formulations liposomales adaptées semble très prometteuse pour traiter des patients particuliers comme la femme enceinte où une distribution spécifique est nécessaire.
Notre équipe a développé des méthodes d’étude des interactions entre le placenta et des liposomes de différentes compositions (charge, taille, lipides, chargé en molécule ou siRNA modèle) en collaboration avec des partenaires spécialistes du placenta humain (UMR S1139) (Valero et al. Int. J.Pharm., 2017). Des formulations encapsulant des siRNA ont été testées sur un modèle in vitro de culture primaire de trophoblastes humains et démontrées leur aptitude à y délivrer un siRNA modèle (Valero et al. Molecules, 2018). Une méthode de dosage quantitative des lipides fluorescents formant nos liposomes dans les tissus placentaires humains a été mise au point (Alhareth et al. Int. J.Pharm., 2019). Grâce à ces modèles et méthodes d’analyse, nous avons pu identifier les caractéristiques de nos formulations liposomales (taille, charge, recouvrement) qui gouvernent leurs interactions avec le placenta et les mécanismes mis en jeu pour l’internalisation de ces liposomes dans le placenta (Fliedel et al. 2022).
Fig. 1: Interaction de liposomes fluorescents (rouge) avec le placenta humain (bleu = noyau, vert = actine)
Publications :
- Influence of Liposomes’ and Lipoplexes’ Physicochemical Characteristics on Their Uptake Rate and Mechanisms by the Placenta. Fliedel L, Alhareth K, Seguin J, El-Khashab M, Chissey A, Mignet N, Fournier T, Andrieux K. Int J Mol Sci. 2022 Jun 4;23(11):6299.
- Qualitative and quantitative analysis of the uptake of lipoplexes by villous placenta Explants. Alhareth K., Valero L., Elhady Mohamed K., Fliedel L., Roques C., Gil S., Mignet N., Fournier T., Andrieux K. Int. J. Pharm. 2019, 567, 118479.
- Liposomes as Gene Delivery Vectors for Human Placental Cells. Valero L., Alhareth K., Espinoza Romero J., Viricel W., Leblond J., Chissey A., Dhotel H., Roques C., Campiol Arruda D., Escriou V., Mignet N., Fournier T., Andrieux K. Molecules. 2018 May 4;23(5). pii: E1085.
- Assessment of dually labelled PEGylated liposomes transplacental passage and placental penetration using a combination of two ex-vivo human models: the dually perfused placenta and the suspended villous explants. Valero L., Alhareth K., Gil S., Simasotchi C., Roques C., Scherman D., Mignet N., Fournier T., Andrieux K. International Journal of Pharmaceutics 532 (2017) 729–737.
2- La stratégie d’aphérèse spécifique et compétitive de sFlt-1
La prééclampsie est une complication hypertensive grave de la grossesse qui affecte 2 à 7 % des grossesses et est responsable chaque année de plus de 70 000 décès maternels dans le monde. C’est aussi une des causes majeures de prématurité extrême. Il n’existe actuellement aucune thérapie curative et seule la naissance, souvent à l’origine d’une prématurité induite, permet la guérison maternelle. Ainsi, le développement de stratégies thérapeutiques innovantes de la prééclampsie, limitant ses complications maternelles et périnatales, est une des priorités majeures en santé périnatale.
Nous développons une approche d’aphérèse spécifique et compétitive, permettant la déplétion du plasma en sFlt-1 tout en récupérant la biodisponibilité du PlGF. Ceci, afin de moduler le ratio sFlt-1/PlGF et donc de restaurer la fonction endothéliale normale donc de ralentir l’évolution de la maladie afin de limiter les accouchements dans la zone d’extrême prématurité.
Fig.2: La stratégie d’aphérèse spécifique et compétitive a/ Schéma de l’interaction spécifique et compétitive entre des billes fonctionnalisées par VEGF et le complexe sFlt-1/PlGF b/ Modultaion du ratio sFlt-1/PlGF sur des surnageants de culture cellulaire ou du plasma de femmes prééclamptiques avant et après aphérèse.
Pour cela, nous développons de nouveaux ligands de sFlt-1 de types aptamères pour une alternative au VEGF, nous travaillons sur la fonctionnalisation des microparticules et mettons au point des tests biologiques pour valider cette approche.
Publications:
- Microfluidic fluidized bed system based on VEGF functionalized magnetic beads for restoring the physiological sFlt1/PlGF balance in preeclampsia: proof of concept. L. Trapiella-Alfonso, Lucile Alexandre, Kelly Pons, Camille Fraichard, Marylise Shuster Hebert, Jean Guibourdenche, Vassilis Tsatsaris, Stephanie Descroix, Nathalie Gagey-Eilstein*, Edouard Lecarpentier*. Hypertension 2019, 74, 145-153.
- Controlling surface ligand density of streptavidin-magnetic particles by a simple, rapid and reliable chemiluminescent test: development and validation. Diego Bouzas-Ramos, Laura Trapiella-Alfonso, Kelly Pons, Jorge Ruiz Encinar, José M. Costa-Fernández, Vassilis Tsatsaris, Nathalie Gagey-Eilstein*. Bioconjugate Chemistry, 2018, 29, 2646-2653.
- Colorimetric immunoassays for the screening and specificity evaluation of molecules disturbing VEGFs/VEGFRs interactions. Trapiella-alfonso L., Broussy S., Liu W.Q., Vidal M., Lecarpentier E., Tsatsaris V., Gagey-Eilstein N.*, Anal. Biochem., 2018, 544:114-120.
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