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Stratégies thérapeutiques dans le cancer

Formulation de nanocristaux thérapeutiques – Y. Corvis

La formulation à l’échelle nanométrique de la substance active permet de nombreux avantages tels que la libération ciblée et prolongé de celle-ci jusqu’aux tissus d’intérêt. La forme nanocristalline est particulièrement intéressante pour concentrer les substances actives peu solubles (classes BCS II et IV) dans les zones pathologiques. Ce sont à la fois les connaissances en physico-chimie du médicament et l’expertise de l’UTCBS en nanomédecine qui ont permis de mettre en place ce projet innovant interdisciplinaire, parfaitement inséré dans les intérêts de l’équipe et de l’unité de recherche, en proposant une approche scientifique originale. La preuve de concept a été établie, en partenariat avec nos partenaires cliniciens de l’Institut Gustave Roussy qui rencontrent régulièrement des problèmes de stabilisation de leurs formulations d’étoposide en oncologie. Dans une première étude, nous avons en effet montré une amélioration de la pharmacocinétique de l’étoposide sous forme nanocristalline et une amélioration de son efficacité antitumorale par rapport à la forme commerciale de référence, le Toposar®. Enfin, en innovant dans le protocole d’obtention de ces nanocristaux, un brevet a été déposé en 2020. Depuis, nous avons pu montrer que le procédé était généralisable à d’autres substances actives d’intérêt, ce qui a conduit aux nombreuses collaborations internationales et nationales. La figure ci-après met en exergue un exemple de stratégie de formulation et d’évaluation d’un agent thérapeutique anti-angiogénique.

Stratégie de formulation et d’évaluation d’un agent thérapeutique anti-angiogénique : la fisétine.

Publications :

E. Lepeltier, V. Levet, T. Lee, N. Mignet, J. Shen, H. Fenniri, Y. Corvis. Editorial: Supramolecular nanomaterials for engineering, drug delivery, and medical applications. Front. Chem., 2020, 8, 626468.
https://doi.org/10.3389/fchem.2020.626468
B. Martin Couillaud, P. Espeau, N. Mignet, Y. Corvis. State of the art of pharmaceutical solid forms from crystal property issues to nanocrystals formulation. ChemMedChem, 2019, 14, 8-23.
https://doi.org/10.1002/cmdc.201800612
B. Martin, N. Mignet, Y. Corvis. Preparation of nanosuspension comprising nanocrystals of active pharmaceutical ingredients with little or no stabilizing agents. PCT Int. Appl. (2020), WO 2020043735 A1 20200305.
https://patents.google.com/patent/WO2020043735A1/en
B. Martin, J. Seguin, M. Annereau, T. Fleury, R. Lai-Kuen, G. Neri, A. Lam, M. Bally, N. Mignet, Y. Corvis. Preparation of parenteral nanocrystal suspensions of etoposide from the excipient free dry state of the drug to enhance in vivo antitumoral properties. Sci. Rep., 2020, 10, 18059. https://doi.org/10.1038/s41598-020-74809-z
P. Ma, J. Seguin, N. K. Ly, L. Castillo Henríquez, E. Plansart, K. Hammad, R. Gahoual, H. Dhôtel, C. Izabelle, B. Saubamea, C. Richard, V. Escriou, N. Mignet, Y. Corvis. Designing fisetin nanocrystals for enhanced in cellulo anti-angiogenic and anticancer efficacy. Int. J. Pharm.: X, 2022, 100138. https://doi.org/10.1016/j.ijpx.2022.100138

Immunostimulation in situ-V.Boudy, N.mignet, J.seguin

Les hydrogels thermosensibles à base de poloxamères ont été développés en fort partenariat avec l’Ageps (V. Boudy) et la faculté de pharmacie (N. Mignet, J. Seguin, UTCBS) avec des collaborateurs hospitaliers de l’hôpital Lariboisière (Dr M. Pocard) et Ambroise Paré (Dr R. Malafosse). La conception de formulations gélifiantes mucoadhésives a été réalisée grâce à l’association de méthodes physico-chimiques (rhéologie) et de méthodes d’imagerie chez le petit animal afin de déterminer les durées de résidence des hydrogels et/ou principes actifs ou de déterminer des effets thérapeutiques. Nous avons ainsi pu montrer que nous pouvions prolonger la durée de vie d’API dans la muqueuse buccale de lapins (10.1016/j.ijpharm.2017.09.073, Figure 1),

Application dans le cancer :

Fig.1 : Hydrogels thermosensibles pour l’administration locale de 5-fluorouracile en tant que thérapie néoadjuvante ou adjuvante dans le cancer colorectal

Local immunomodulation combined to radiofrequency ablation results in a complete cure of local and distant colorectal carcinoma ; 10.1080/2162402X.2018.1550342
Combination of tumor cell anti-adhesion and anti-tumor effect to prevent recurrence after cytoreductive surgery in a mice model ; 10.1016/j.ejpb.2021.01.020
Thermosensitive hydrogels for local delivery of 5-fluorouracil as neoadjuvant or adjuvant therapy in colorectal cancer ; 10.1016/j.ejpb.2020.10.011

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