_____________________

Conception de nanomédecines pour la thérapie et l’imagerie

Cet axe de recherche vise à préparer des nanomédicaments intelligents injectables pour les thérapies contre le cancer, anti-inflammatoires, neuroprotectrices, ou encore de développer des agents théranostiques combinant diagnostic et traitement

Stratégie de formulation de nanocristaux thérapeutiques – Y. Corvis

La formulation à l’échelle nanométrique de la substance active permet de nombreux avantages tels que la libération ciblée et prolongé de celle-ci jusqu’aux tissus d’intérêt. La forme nanocristalline est particulièrement intéressante pour concentrer les substances actives peu solubles (classes BCS II et IV) dans les zones pathologiques. Ce sont à la fois les connaissances en physico-chimie du médicament et l’expertise de l’UTCBS en nanomédecine qui ont permis de mettre en place ce projet innovant interdisciplinaire, parfaitement inséré dans les intérêts de l’équipe et de l’unité de recherche, en proposant une approche scientifique originale. La preuve de concept a été établie, en partenariat avec nos partenaires cliniciens de l’Institut Gustave Roussy qui rencontrent régulièrement des problèmes de stabilisation de leurs formulations d’étoposide en oncologie. Dans une première étude, nous avons en effet montré une amélioration de la pharmacocinétique de l’étoposide sous forme nanocristalline et une amélioration de son efficacité antitumorale par rapport à la forme commerciale de référence, le Toposar®. Enfin, en innovant dans le protocole d’obtention de ces nanocristaux, un brevet a été déposé en 2020. Depuis, nous avons pu montrer que le procédé était généralisable à d’autres substances actives d’intérêt, ce qui a conduit aux nombreuses collaborations internationales et nationales. La figure ci-après met en exergue un exemple de stratégie de formulation et d’évaluation d’un agent thérapeutique anti-angiogénique.

Stratégie de formulation et d’évaluation d’un agent thérapeutique anti-angiogénique : la fisétine.

Publications :

E. Lepeltier, V. Levet, T. Lee, N. Mignet, J. Shen, H. Fenniri, Y. Corvis. Editorial: Supramolecular nanomaterials for engineering, drug delivery, and medical applications. Front. Chem., 2020, 8, 626468.
https://doi.org/10.3389/fchem.2020.626468
B. Martin Couillaud, P. Espeau, N. Mignet, Y. Corvis. State of the art of pharmaceutical solid forms from crystal property issues to nanocrystals formulation. ChemMedChem, 2019, 14, 8-23.
https://doi.org/10.1002/cmdc.201800612
B. Martin, N. Mignet, Y. Corvis. Preparation of nanosuspension comprising nanocrystals of active pharmaceutical ingredients with little or no stabilizing agents. PCT Int. Appl. (2020), WO 2020043735 A1 20200305.
https://patents.google.com/patent/WO2020043735A1/en
B. Martin, J. Seguin, M. Annereau, T. Fleury, R. Lai-Kuen, G. Neri, A. Lam, M. Bally, N. Mignet, Y. Corvis. Preparation of parenteral nanocrystal suspensions of etoposide from the excipient free dry state of the drug to enhance in vivo antitumoral properties. Sci. Rep., 2020, 10, 18059. https://doi.org/10.1038/s41598-020-74809-z
P. Ma, J. Seguin, N. K. Ly, L. Castillo Henríquez, E. Plansart, K. Hammad, R. Gahoual, H. Dhôtel, C. Izabelle, B. Saubamea, C. Richard, V. Escriou, N. Mignet, Y. Corvis. Designing fisetin nanocrystals for enhanced in cellulo anti-angiogenic and anticancer efficacy. Int. J. Pharm.: X, 2022, 100138. https://doi.org/10.1016/j.ijpx.2022.100138

Nanoparticules à luminescence persistante pour le diagnostic in vitro et l’imagerie médicale – C. Richard

La luminescence persistante (PersL) est une propriété de certains matériaux qui peuvent émettre de la lumière pendant une longue période (minutes, heures) après la fin de leur excitation. Ces matériaux sont principalement utilisés pour la vision nocturne. Depuis plusieurs années, notre laboratoire utilise cette propriété pour développer de nouvelles nanosondes chimiques (PLNP) pour la bio-imagerie. En choisissant correctement les sels inorganiques précurseurs et la méthode de préparation, il est possible de synthétiser des nanoparticules avec des propriétés PersL et des longueurs d’onde d’excitation et d’émission adaptées à la bio-imagerie. De plus, en travaillant sur la modification de leur surface, en utilisant des molécules appropriées et en développant de nouvelles réactions, il est possible d’améliorer la stabilité colloïdale des PLNP et ainsi diversifier leurs applications. Par exemple, nous avons montré qu’il est possible d’utiliser de telles nanoparticules pour l’imagerie in vivo chez le petit animal. La propriété PersL permet d’obtenir des images avec un rapport signal/bruit élevé, contrairement à la plupart des sondes fluorescentes, et le revêtement de surface permet de modifier leur tropisme.

Nous avons récemment montré que ces nanoparticules peuvent également être particulièrement intéressantes pour le développement de biocapteurs in vitro basés sur l’amplification du signal PersL en présence de H2O2.

T. Maldiney, A. Bessière, J. Seguin, E. Teston, S. K. Sharma, B. Viana, A. J.J. Bos, P. Dorenbos, M. Bessodes, D. Gourier, D. Scherman, C. Richard. The in vivo activation of persistent nanophosphors for the optical imaging of vascularization, tumors and grafted cells. Nature Materials 2014, 13, 418-426

T. Maldiney , B.-T. Doan , D. Alloyeau , M. Bessodes , D. Scherman , C. Richard. Gadolinium-doped persistent nanophosphors as versatile tool for multimodal in vivo imaging. Advanced Functional Materials 2015, 25, 331-338.

T. Lécuyer, E. Teston, G. Ramirez-Garcia, T. Maldiney, B. Viana, J. Seguin, N. Mignet, D. Scherman, C. Richard. Chemically engineered persistent luminescence nanoprobes for bioimaging. Theranostics 2016, 6, 2488-2524.

E. Teston, T. Maldiney, I. Marangon, J. Volatron, Y. Lalatonne, L. Motte, C. Boisson-Vidal, G. Autret, O. Clément, D. Scherman, F. Gazeau, C. Richard. Nanohybrids with magnetic and persistent luminescence properties for cell labelling, tracking, in vivo real-time imaging and magnetic vectorization. Small 2018, 14(16):e1800020.

J. Liu, T. Lécuyer, J. Seguin, N. Mignet, D. Scherman, B. Viana, C. Richard. Imaging and therapeutic applications of persistent luminescence nanomaterials. Adv Drug Deliv Rev, 2019, 138, 193-210.

J. Liu, L. Kotrchová, T. Lécuyer, Y. Corvis, J. Seguin, N. Mignet, T. Etrych, D. Scherman, E. Randárová, C. Richard. Coating Persistent Luminescence Nanoparticles with Hydrophilic Polymers for In Vivo Imaging. Front. Chem, 2020 doi: 10.3389/fchem.2020.584114.

T. Lécuyer, N. Bia, P. Burckel, C. Loubat, A. Graillot, J. Seguin, Y. Corvis, J. Liu, L. Valéro, D. Scherman, N. Mignet, C. Richard. Persistent luminescence nanoparticles functionalized by polymers bearing phosphonic acid anchors: synthesis, characterization, and in vivo behavior. Nanoscale 2022, 14, 1386-1394.

T. Lécuyer, J. Seguin, A. Balfourier, M. Delagrange, P. Burckel, R. Lai-Kuen, V. Mignon, B. Ducos, M. Tharaud, B. Saubaméa, D. Scherman, N. Mignet, F. Gazeau, C. Richard. Fate and biological impact of persistent luminescence nanoparticles after injection in mice: a one-year follow-up. Nanoscale 2022, 14, 15760–15771.

L. Giordano, C. Cai, J. Liu, L. Carvalho Veloso Rodrigues, C. Richard, B. Viana. Persistent luminescence induced by upconversion: an alternative approach for rechargeable bio-emitters. Adv Opt Mater 2023, 2201468.

J. Liu, B. Viana, N. Mignet, D. Scherman, Y. Liu, C. Richard. H₂O₂-Induced Persistent Luminescence Signal Enhancement Applied to Biosensing. Small 2023, 2303509