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Nanovecteurs de siRNA pour le traitement de la fibrose hépatique

La stéato-hépatite non alcoolique (NASH) est une hépatopathie chronique multifactorielle avec une prévalence croissante dans le monde qui conduit progressivement à une fibrose hépatique, qui peut provoquer une cirrhose ou un carcinome hépatocellulaire. Aucun des traitements anti-fibrose actuels ne semble très convaincant dans les études cliniques. Il est donc nécessaire de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques, et l’utilisation de petits ARN interférents présente un intérêt majeur dans ce contexte.

Coupes histologiques de foie murin présentant une stéatose (coloration Hematoxiline/Eosine) et une fibrose (Coloration rouge sirius)

Au sein de l’équipe, nous avons mis en place un modèle métabolique de la fibrose hépatique, induite par une alimentation spécifique carencée en acides aminés essentiels. L’intérêt de ce modèle est que l’établissement de la fibrose suit plus fidèlement l’évolution d’une maladie métabolique observée dans la NASH humaine, avec induction de stéato-hépatite et de fibrose. Dans ce modèle, des stratégies thérapeutiques basées sur les siRNA seront mises en œuvre en adaptant les vecteurs de type nanoparticules auto-assemblés existants pour les rendre plus efficaces, moins toxiques et plus spécifiques aux cellules hépatiques ciblées, en particulier les cellules étoilées. Le suivi des marqueurs de fibrose sera un élément essentiel de ce projet pour évaluer l’efficacité de la stratégie thérapeutique. Outre le suivi conventionnel, d’autres méthodes sont envisagées, comme la caractérisation morphologique des fibres de collagène sur des coupes hépatiques par imagerie multiphotonique (collaboration avec le service d’imagerie de l’Institut Pasteur) ou l’imagerie non invasive de la fibrose hépatique par élastographie par résonance magnétique (Collaboration avec CNRS-CREATIS UMR5220, Lyon). Ce projet, financé par un ANR jeunes chercheuses/jeunes chercheurs est coordonné par Céline HOFFMANN.

Lors du phénotypage du modèle de fibrose hépatique chez la souris, nous avons mis en évidence la présence d’une population atypique de cellules étoilées, caractérisées par un stockage intracellulaire exacerbé de rétinoïdes. Nous avons montré que ce phénomène d’hypertrophie des cellules étoilées n’est pas limité à ce modèle métabolique puisqu’il est également présent dans d’autres modèles, métaboliques ou toxiques, de fibrose chez la souris, et surtout qu’on peut le mettre en évidence dans des biopsies de patients présentant une fibrose hépatique. De plus, nous avons démontré une corrélation positive entre le degré d’hypertrophie et le stade de fibrose. La découverte de l’existence de ce phénotype atypique de cellules étoilées dans un contexte de fibrose ouvre de nouvelles pistes pour l’étude de cette pathologie et notamment la possibilité d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Cette partie du travail a été publiée dans le journal Scientific Reports en 2020.